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新中国成立后，总政治部的正规化机制才逐步地完善。毛泽东在建国之初指示：政治工作是我军的生命线。总政治部基本任务是：按照中共中央、中央军委的决议和指示，确定全军政治工作的方针和任务，指导全军各级政治机关、党团组织和政治工作人员实施党的工作和政治工作，保证党中央和中央军委的路线、方针、政策、指示在军队的贯彻执行，保证党对军队的绝对领导，保证全军在思想上、政治上同党中央保持高度一致，加强社会主义精神文明建设，不断提高部队的战斗力，保证中共中央、国务院、中央军委赋予军队的各项任务的圆满完成。1949年10月1日，中华人民共和国成立时至1950年4月，总政治部主任由中央军委副主席刘少奇兼任，傅钟任副主任。1950年4月，新组建中央人民政府人民革命军事委员会总政治部，罗荣桓任总政治部主任，傅钟、萧华任总政治部副主任。总政治部下设：组织部、宣传部、保卫部、文化部、青年部和秘书长系统，以后增设联络部。1951年12月29日，中央军委决定将各级政治机关组织部门管理的干部工作分出来，成立独立的政治干部部门，总政治部即增设政治干部管理部，负责政工干部的管理，后转归总干部部。1953年4月，甘泗淇任副主任。1954年9月28日，中共中央军事委员会成立后，将中央人民政府人民革命军事委员会总政治部改称中国人民解放军总政治部，1954年10月，罗荣桓被任命为总政治部主任，傅钟、谭政、萧华、甘泗淇任副主任。1956年12月谭政任总政治部主任，萧华、傅钟、甘泗淇为副主任。1957年10月刘志坚为副主任。根据中央军委1956年底做出的裁减军队数量，提高质量的决定精神，1957至1958年，中央军委先后撤销了总干部部（即总干部管理部）、武装力量监察部等部门，将干部工作和政治监察工作划归总政治部，青年部和组织部合并，文化部和宣传部合并，经过整编调整后，总政治部的下辖机构为9个部门：组织部、干部部、宣传部、保卫部、联络部、群众工作部和军事检察院、军事法院以及秘书长系统。
1960年，林彪主持召开的军委扩大会议，错误地批判总政治部主任谭政，1961年1月，谭政被撤销总政治部主任职务，罗荣桓复任总政治部主任，萧华、谭政、刘志坚、徐立清、梁必业、甘泗淇、傅钟为副主任。1962年，总政治部整编，将青年部从组织部分出。将文化部从宣传部分出，并增设国防科学工作部和直工部、管理局。1963年12月，总政治部主任罗荣桓逝世。1964年9月，萧华任总政治部主任。1966年6月15日，任命袁子钦为副主任。1966年6月23日，林彪以莫须有的罪名撤了总政治部副主任梁必业的职。
“文化大革命”中，总政治部受到严重破坏。林彪、江青反革命集团出于篡军、反党夺权的阴谋需要，以种种罪名打倒了总政主任萧华和副主任刘志坚、徐立清、傅钟、袁子钦等，1967年6月，刘西元任副主任。同年7月25日，林彪和江青一伙提出“彻底砸烂总政阎王殿”后，总政治部主任、副主任等领导干部都被关押、批斗和审查，总政治部机关陷于瘫痪。11月，军委办事组政工组，取代了总政治部领导。1968年10月，对总政治部实行军事管制。1969年10月，开始重新组建总政治部。10月10日，黄志勇、田维新任总政治部副主任。12月，总政治部恢复办公，李德生任总政治部主任。总政治部机构设组织部、干部部、宣传部、保卫部、群工部和办公室，干部人数不到200人，任务是负责公文的承办批转工作，从而大大降低了总政治部的领导地位，削弱了其领导职能，使全军的政治工作受到严重损害。粉碎林彪反革命集团后，1972年7月，与林彪事件有牵连的总政治部副主任黄志勇被隔离审查。1973年12月22日，中央军委发布8大军区司令员对调的命令，总政治部主任兼北京军区司令员李德生被调任沈阳军区司令员。1974年1月14日，魏伯亭任总政治部副主任。12月20日，梁必业任副主任。1975年1月5日，张春桥任总政治部主任，副主任为梁必业、田维新、魏伯亭。同年6～7月，叶剑英、邓小平主持召开军委扩大会议，确定以“军队整顿”、“要准备打仗”作为一个时期的中心工作。根据会议的精神，对总政治部领导班子进行了调整。8月30日，任命徐立清、黄玉昆为总政治部副主任，同时魏伯亭调任成都军区副政委。总政治部的机构作了调整，将宣传部分编为宣传部和文化部，将群众工作部分编为群众工作部和联络部，机关编制人数也有了增加。但由于江青反革命集团的干扰破坏，总政治部的职能和作用仍没有得到恢复。