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2000年熬到陈水扁上台，吴淑珍也开始“扬眉吐气”。除了忙着动用“空军一号”专机为子女操办“世纪婚礼”，还风光无限地以“第一夫人”的名义跑到法国、美国、梵蒂冈、希腊等地开展所谓“夫人外交”。所到之处，媒体纷纷登出吴淑珍在轮椅上挥手致意的大幅照片，陈水扁就会在此时恰到好处地补充：“如果要问我，此行最大的成就是什么？就是我太太一路苦撑下来，让我感触又感动。”
陈水扁传出绯闻 夫妻曾大打出手
2000年，吴淑珍在接受记者采访时曾公开表示，“舍不得死，因为我一死阿扁就会娶二十几岁的小老婆”，如果陈水扁在感情上出轨，那么她将对抗到底。
但即使如此，从担任“立委”之后，陈水扁也卷入了几起似真似假的绯闻。1994年，传出他跟一名小他10岁的女助理发生“婚外情”。在作家李敖与人合著的《陈水扁真面目》一书中，就披露此事。书中说，当时吴淑珍动用了私人关系，请台北市警局松山分局局长陈衍敏协助捉奸，陈水扁和女助理的恋情才告一段落。
2000年11月，刚登上“总统”大位半年时间，陈水扁就又传出与党内美女萧美琴的绯闻案。据台湾媒体报道，吴淑珍得知后，立即打电话和丈夫大吵一顿，要求他“撤换萧美琴并与其断绝关系，否则不惜同归于尽”，当天深夜女儿陈幸妤更是愤而离家出走。岛内《新新闻》周刊甚至曝料，说吴淑珍让吕秀莲帮着“看紧一点”陈水扁。
但因为扁吴两人已经是一对利益相关的共同体，最后还是吴淑珍救了陈水扁。吴淑珍接受记者专访，表示丈夫“没有台北市长马英九帅，不会被女人勾走”，吴淑珍甚至还透露，虽然她已经半身不遂，但他们“有正常的夫妻生活”。
陈水扁最怕老婆 吴淑珍权力特大
吴淑珍的脾气大也是众所周知的，她的一句名言就是“老娘更年期，脾气很不好”。陈水扁当选台湾地区领导人后，因车祸觉得愧对吴淑珍，更是对吴言听计从。岛内无党籍“立委”李敖就曾经曝料：陈水扁也打老婆，但后来打不过反被老婆打。吴淑珍甚至自称是陈水扁的老板，封陈水扁是“怕老婆第一名”。
陈水扁上台以后，吴淑珍对陈水扁的一切大小事情都要过问。吴淑珍生性健谈，曾经到陈水扁家做客的人都形容，在餐桌上，永远都是陈水扁低头扒饭，而吴淑珍则与宾客相谈欢愉，甚至记者们打电话进来，吴淑珍都要亲自接电话闲聊几句。
鉴于吴淑珍在陈家说一不二的地位，所以在政商圈子里大家都知道“夫人路线”规则：透过吴淑珍传话给陈水扁。过去在陈水扁担任台北市长期间，就曾经有市府首长跑到陈水扁家里求助吴淑珍。对于外界对“夫人干政”的批评，吴淑珍不以为然，称“会有人欣赏你，也总有人不欣赏”。
吴淑珍不仅以“第一夫人”的名义公开活动，而且介入陈水扁当局的人事安排和公营企业经营权。早在陈水扁上台之初，所谓“夫人派”的人事传言即在台湾各界广泛流行。2006年5月，民进党籍的前台湾肥料有限公司董事长范振宗指责陈水扁身边有六害：“一妻二秘三师”，迟早会将其害惨。在这六害中，身为陈水扁妻子的吴淑珍名列首位。
吴淑珍涉嫌介入的弊案，除了政治献金案外，还有内线炒股案，国票金、开发金、复华金股权之争案，兆丰金董座案，台肥人事案等等，“第一家庭”成为“炒股中心”、“珠宝交换中心”、“礼券交易中心”的代名词。
吴淑珍骨瘦如柴 陈水扁身陷危机